Le natif de Villefranche-de-Rouergue non loin de Toulouse fait ses premières armes au centre de formation de l'AS Cannes. De 1990 à 1995, il va diriger plusieurs futurs grands noms français comme Zinédine Zidane, Patrick Vieira ou Johan Micoud. En octobre 1995, il prend la tête de l'équipe première et évite la relégation au club pendant deux saisons.
A l'été 1998, il revient dans sa région natal et prend en charge la destinée du Toulouse Football Club, promu en 1e division, mais l'expérience n'est pas convaincante : il est remplacé par Alain Giresse en janvier 1999.
Guy Lacombe rebondit très vite en Bretagne, à l'En Avant de Guingamp qu'il rejoint en février 1999. Sous son commandement, le club se maintient en 2e division et accède à la 1ere division dès la saison suivante. C'est sous l'ère Lacombe que Guingamp connaît ses plus belles heures avec notamment des joueurs comme Florent Malouda ou encore Didier Drogba, que Lacombe fait venir en Bretagne alors qu'il n'est que remplaçant au Mans en 2e division.
En 2002, Guy Lacombe met le cap à l'Est et rejoint Sochaux à l'été 2002. Dès la première année, l'ancien entraîneur de Guingamp avec Pedretti, Frau et... Mickaël Pagis obtiennent des résultats remarquables aussi bien en championnat (5e en 2003 et en 2004, 10e en 2005) en Coupe de la Ligue (finaliste en 2003 et vainqueur en 2004) ou en Coupe de l'UEFA.
En froid avec son président Jean-Claude Plessis, Lacombe lors de la trêve hivernale de la saison 2005-2006, est nommé entraîneur du Paris Saint-Germain en remplacement de Laurent Fournier. Avec lui, le PSG remporte la coupe de France 2005-2006 contre l'Olympique de Marseille. Son bilan en tant qu'entraîneur du PSG est de 8 victoires, 14 défaites et 16 nuls sur 38 matches joués en Ligue 1.
Le 17 décembre 2007, Guy Lacombe prend la succession de Pierre Dréossi au poste d'entraîneur du Stade Rennais F.C. pour relancer le club en perte de vitesse en championnat.
